Die zweite Tochter unter 16 Kindern des Deutsch- Ordens- Amtmanns Heinrich Adam Buff in Wetzlar wurde durch die Begegnung mit dem Praktikanten am Reichskammergericht, Johann Wolfgang Goethe, zum Urbild der "Lotte" im ersten Bestseller der Epoche der Empfindsamkeit und einem der bis heute bekanntesten Werke der deutschen Literatur überhaupt: "Die Leiden des jungen Werthers" (so der Titel der Erstausgabe bei Weygand in Leipzig, später hieß es durchgängig  "...des jungen Werther"). 
Als der junge Goethe sich 1772 in die 19jährige Charlotte verliebte, war sie bereits vier Jahre mit dem hannoverschen Legationssekretär Johann Christian Kestner verlobt. 
Ein gemeinsames sommerliches Ballerlebnis in Volpertshausen nahe Wetzlar hatte Goethe durch Lottes natürlichen Liebreiz, ihre fröhliche Laune, lebhafte Empfindung und häuslich - praktische Tüchtigkeit wie durch die Ausgewogenheit ihres Charakters bald völlig „eingesponnen und gefesselt" (Dichtung u. Wahrheit III, 12 [s. auch]). 
Diese unerfüllte, nicht ausgelebte Leidenschaft für eine junge Frau wurde im "Werther" gestaltet, so wie er seine Neigung für Friederike Brion zuvor nach einem Roman von Oliver Goldsmith stilisierte. Bereits 1770, also zwei Jahre vor seiner Begegnung mit Charlotte Buff, plante Goethe einen Briefroman. Als Vorbild für den Selbstmord im "Werther" diente (weil der Dichter nicht im Entferntesten einen solchen erwogen hatte) der Freitod des unglücklich in eine verheiratete Frau verliebten Legationssekretärs Carl Wilhelm Jerusalem (1747 -1772), von dem Goethe erst zwei Jahre nach seinem Weggang von Wetzlar erfuhr. 
Im Jahre 1816 besuchte Charlotte Kestner Goethe in Weimar; die daraus resultierenden Begegnungen verliefen durchweg förmlich und steif, wohl auch infolge Goethes damaliger Krankheit. Für Thomas Mann bot Charlottes Versuch einer Reise in die Vergangenheit ausreichend Stoff für den Roman "Lotte in Weimar",